La amenaza del poder demoníaco ha vuelto a poner en peligro el mundo una vez más en Devil May Cry 5. La invasión comienza cuando las semillas de un “árbol demoníaco” arraigan en la ciudad de Red Grave. A medida que esta incursión infernal comienza a apoderarse de la ciudad, Nereo, un joven cazador de demonios, llega con su compañera Nico en su caravana “Devil May Cry”. Tras la pérdida de su brazo demoníaco, Nero recluta a la artista de armas Nico para diseñar una variedad de brazos mecánicos únicos 'Devil Braker' que le puedan otorgar poder adicional para enfrentarse a los demonios malvados como Empusa, la succionadora de sangre voladora, y Goliath, el enemigo colosal gigantesco.